Nowoczesne terapie i przyszłość leczenia białaczek

W marcu 2020 roku w Klinice Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego „Przylądek Nadziei” we Wrocławiu zespół pod kierownictwem prof. Krzysztofa Kałwaka przeprowadził pierwsze w Polsce podanie komórek CAR-T dziecku choremu na oporną białaczkę limfoblastyczną. To była ostatnia szansa dla uratowania życia 11-letniego Olka. Chłopiec przez ponad siedem lat zmagał się z kilkukrotnie nawracającą chorobą. Terapia CAR-T Cells pozwoliła całkowicie pozbyć się z jego krwi komórek nowotworowych.

Takich dzieci, jak Olek, jest dziś w Polsce dziesięcioro. Wszystkie otrzymały komórki CAR-T we wrocławskiej klinice, która jest jedynym ośrodkiem w Polsce, certyfikowanym do prowadzenia tej terapii. Szacuje się, że rocznie może jej potrzebować około 15 dzieci z całego kraju.

Jak działa terapia CAR-T Cells

W dużym uproszczeniu, terapia polega na „przeprogramowaniu” limfocytów T pacjenta w taki sposób, aby potrafiły samodzielnie niszczyć nowotwór.

Najpierw pacjentowi pobierana jest krew, z której w procesie leukaferezy (czyli filtrowania) izolowane są leukocyty, w tym limfocyty T. Następnie są one zamrażane i przesyłane do laboratorium. Tam, przy pomocy wektora wirusowego limfocyty T zostają genetycznie zaprogramowane tak, aby rozpoznawały komórki nowotworu. Tak utworzone komórki CAR-T namnaża się i przesyła z powrotem do kliniki. Tu podawane są przez kroplówkę do krwi pacjenta. Zaprogramowane komórki CAR-T są w stanie rozpoznać komórki nowotworowe, przyłączyć się do nich i aktywnie je zniszczyć.

Terapia jest już dziś nadzieją dla pacjentów cierpiących na białaczkę limfoblastyczną, u których zawiodły wszystkie dotychczasowe sposoby leczenia. Nazywana jest nawet terapią przypadków beznadziejnych. A jej skuteczność w takich właśnie przypadkach jest imponująca. Sięga nawet kilkudziesięciu procent.

„W tej chwili terapia CAR-T Cells jest zarejestrowana do stosowania u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową i to w bardzo specyficznej sytuacji: w przypadku wznowy po przeszczepie, drugiej i kolejnej wznowy albo pierwotnej oporności na leczenie - tłumaczy prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kałwak, zastępca kierownika Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej USK we Wrocławiu. - Przyszłość jest niezwykle obiecująca. Kolejne protokoły lecznicze zakładają wprowadzenie terapii CAR-T już w leczeniu drugiego rzutu białaczki, w grupie wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka. Czekamy na aktualizację najnowszego protokołu IntReALL. Wtedy być może będziemy mogli zastosować terapię wcześniej. Żeby zminimalizować cierpienie dzieci i zmniejszyć konieczność wykonywania transplantacji”.

Gdyby pojawiła się możliwość stosowania terapii CAR-T przed przeszczepem szpiku, dla wielu małych pacjentów mogłaby być terapią ostateczną, która skraca i skutecznie zamyka cały proces leczenia.

Amerykańscy onkolodzy idą nawet jeszcze dalej. W Stanach Zjednoczonych trwają badania kliniczne nad stosowaniem terapii CAR-T w pierwszym rzucie choroby u dzieci z grupy najwyższego ryzyka. Po dwóch, trzech miesiącach chemioterapii dziecko od razu otrzymuje komórki CAR-T i kończy leczenie. Zamiast dwóch lat leczenia, kilka miesięcy.

Badania nad rozwojem terapii CAR-T toczą się również w Polsce. W ramach grantu przyznanego przez Agencję Badań Medycznych naukowcy z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu prowadzić będą badania nad tą nowatorską terapią. Jednym z planowanych elementów są badania kliniczne nad podawaniem zmodyfikowanych komórek już na etapie pierwszej wznowy.

„Moje marzenie jest takie, żeby w przyszłości można było leczyć dzieci z białaczką B-komórkową właśnie w ten sposób. Podawać chemię przez miesiąc, może dwa i wszystkim móc zaoferować terapię CAR-T Cells - mówi prof. Krzysztof Kałwak. - Pytanie tylko, czy to będzie dobra droga. Tego jeszcze nie wiemy. Odpowiedź dadzą trwające badania. Na razie mamy ogromne nadzieje”.

Drugie marzenie właśnie się spełniło. Od września 2021 roku terapia CAR-T Cells została objęta refundacją. Tak, aby było można ją zastosować u każdego małego pacjenta, który jej potrzebuje. Tak, aby nie było potrzeby organizowania publicznych zbiórek za każdym razem, kiedy życie dziecka zależy od zebrania 1,3 miliona złotych.

Natural Killers, czyli naturalni zabójcy nowotworu

Technologia CAR-T jest bez wątpienia technologią przyszłości. Nie tylko w przypadku białaczki. Jednak już dziś na horyzoncie rysuje się kilka kolejnych kierunków rozwoju leczenia nowotworów krwi, o których wkrótce możemy usłyszeć więcej. Bo perspektywy są niezwykle obiecujące.

Jedną z nich są komórki CAR-NK, czyli „Natural Killers”. Mają tę przewagę, że można ich używać w układzie allogenicznym. To oznacza, że jeśli pacjent nie ma własnych, sprawnych komórek T, można wykorzystać komórki dawcy. Niekoniecznie spokrewnionego, a nawet - w odróżnieniu od transplantacji szpiku - nie musi być to osoba idealnie zgodna genetycznie.

„Od dawcy pobiera się krew, izoluje się komórki NK i uzbraja się w gen kodujący receptor chimeryczny, czyli w narzędzie do zabijania komórek nowotworowych - tłumaczy prof. Kałwak. - Zaletą komórek NK jest to, że nie powodują choroby nazywanej >>przeszczep przeciwko gospodarzowi<<.
Brzmi to jak przeszczep w wersji premium. Największy mankament, z jakim mierzyć się muszą obecnie naukowcy, jest żywotność komórek CAR-NK. W porównaniu z komórkami CAR-T jest dużo mniejsza. Z organizmu pacjenta znikają znacznie szybciej i chronią - jak na razie - przez wyraźnie krótszy czas”.

Projekt cALL-POL - szansa na przełom

W czerwcu 2021 roku wystartował projekt cALL-POL, koordynowany przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi (kier. prof. dr hab. Wojciech Młynarski) oraz Śląski Uniwersytet Medyczny w Zabrzu (kier. prof. dr hab. Tomasz Szczepański). Założeniem jest objęcie dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną dostępem do indywidualnie celowanych, nowoczesnych terapii. Zaangażowane są w niego wszystkie ośrodki hematoonkologii dziecięcej w Polsce.

Jak podaje strona internetowa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, w projekcie w ciągu 34 miesięcy weźmie udział około 550-600 dzieci. Przeprowadzone będą trzy badania kliniczne. Pierwsze już trwa.

W ramach międzynarodowego badania AIEOP-BFM 2017 już w pierwszej linii leczenia pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, będą randomizowani do dwóch ramion leczenia. Jedno z nich zakłada podaż tzw. bloków HR jak dotychczas, drugie z nich podaż blinatumomabu. Porównanie to ma na celu ocenę skuteczności i toksyczności obydwóch ramion w tej grupie ryzyka.

„Blinatumomab to przeciwciało, które przyciąga limfocyt T do blasta nowotworowego i łączy je w tak zwaną synapsę cytolityczną, umożliwiając limfocytowi zabicie komórki blastycznej - tłumaczy prof. Krzysztof Kałwak. - To krok w bardzo dobrym kierunku, który być może pomoże jeszcze bardziej podnieść skuteczność leczenia białaczki”.

Badanie EsPhALL ma dać z kolei odpowiedź czy zastosowanie znanych już onkologii inhibitorów kinaz tyrozynowych (czyli leków blokujących aktywność enzymów odpowiedzialnych za nadmierne namnażanie komórek i przerzuty) będzie miało wpływ na zmniejszenie toksyczności terapii i ograniczenie konieczności transplantacji. Trzecie badanie, Rux-cALL-Pol, dotyczyć będzie wykorzystania inhibitorów JAK2, w przypadkach kiedy w komórkach występują zaburzenia szlaku sygnałowego.

Coraz skuteczniejsze leki i genetyka

Choć przyszłości leczenia chorób nowotworowych upatruje się coraz bardziej w terapiach celowanych, indywidualnych dla każdego pacjenta, w miejscu nie stoi też rozwój farmakologii. Coraz skuteczniejsze są też leki, które stosować można szeroko u dużych grup pacjentów.

Hasło pojawiające się często w kontekście skuteczniejszego leczenia nowotworów to wspomniane już inhibitory. Czyli substancje spowalniające lub blokujące reakcje zachodzące w organizmie na przykład inhibitory BCL-2.

Mutacja białka BCL2 powoduje niekontrolowane namnażanie się komórek nowotworowych. Inhibitory BCL2 pozwalają odzyskać kontrolę nad tym procesem. W połączeniu z chemioterapią mogą być bardzo pomocne w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej, ale również w opornych białaczkach limfoblastycznych T-komórkowych.

Przeciwciała monoklonalne to z kolei leki biologiczne, które w celowany sposób działają na określone cząsteczki na powierzchni komórek nowotworowych. Wynajdują ten antygen, przeciwko któremu są skierowane i go eliminują.

„Dzięki temu w sposób celowany, a tym samym mniej toksyczny, można zaatakować komórki nowotworowe. Dlatego wchodzą przebojem do większości protokołów leczniczych, w których mogą być zastosowane - tłumaczy prof. Krzysztof Kałwak. - Nie wyparły co prawda chemioterapii, ale są już istotnym elementem leczenia”.

Na horyzoncie już rysują się kolejne koncepcje, które jeszcze bardziej mają poprawić skuteczność leczenia. Od terapii komórkami hodowanymi, przez komórki modyfikowane genetycznie CAR-CIK, po terapię genową z edycją genomu włącznie.

„To już się dzieje. Badania prowadzone są na całym świecie - podkreśla prof. Krzysztof Kałwak. - Które z tych ścieżek doprowadzą do przełomu, a które okażą się ślepymi uliczkami, tego jeszcze nie wiemy. Jedno jest jednak pewne. Oręża do walki z białaczką mamy coraz więcej i są one coraz skuteczniejsze".

Materiał powstał przy współpracy z prof. dr hab. n. med. Krzysztofem Kałwakiem, zastępcą kierownika Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego „Przylądek Nadziei” we Wrocławiu

Artykuł jest częścią edukacyjnej kampanii społecznej www.zlotawstazka.pl

Źródło informacji: Fundacja Na Ratunek Dzieciom z Chorobą Nowotworową