Terapia CAR-T: komu może pomóc i o co w niej chodzi

Na razie jedynym miejscem w Polsce certyfikowanym do stosowania terapii genowej CAR-T dla pacjentów zmagających się z oporną lub nawrotową ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) jest Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej „Przylądek Nadziei” Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu (USK). 

Niebawem może się to zmienić: w tym roku kilka ośrodków w Polsce otrzymało granty z Agencji Badań Medycznych na badania nad tą innowacyjną terapią. Są to: Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu kierowana przez prof. Tomasza Wróbla, Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego kierowana przez prof. dr hab. med. Grzegorza W. Basaka oraz Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii pod kierownictwem prof. dr hab. n. med. Sebastiana Giebla.

Co to jest terapia CAR-T

„CAR-T cells” oznacza komórki limfocytów T z chimerowym receptorem antygenowym (ang. chimeric antigen receptor). Terapia zaś opiera się na limfocytach T zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, że uzyskały zdolność rozpoznawania cechy komórki nowotworowej odróżniającej ją od komórki zdrowej i w efekcie – niszczenia komórek nowotworowych.

Leczenie jest bardzo drogie - koszt na jednego pacjenta przewyższa milion złotych. Wciąż nie jest refundowana ze środków publicznych. Sześcioro dzieci leczonych w „Przylądku nadziei”, które otrzymały tę innowacyjną i drogą terapię, miały szczęście także w tym, że zrefundowali ją darczyńcy. Lekarze oceniają efekty jako spektakularne. 

"Pierwszy pacjent, 11-letni chłopiec, otrzymał terapię w marcu 2020 r. Wcześniej przez 7 lat miał aktywną chorobę, kilka wznów, trzy transplantacje komórek krwiotwórczych. Obecnie choroba resztkowa jest ujemna, a we krwi obwodowej utrzymują się aktywne komórki CAR-T. Chłopczyk nie musi już przebywać w szpitalu" – mówi prof. Krzysztof Kałwak, zastępca kierownika Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej USK we Wrocławiu. 

Lekarze bardzo liczą na to, że pomimo negatywnej oceny prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych, Ministerstwo Zdrowia jednak zdecyduje się na refundowanie tej terapii.

Białaczka u dziecka: zwykle udaje się ją wyleczyć

Wbrew powszechnej opinii dzieci na nowotwory chorują rzadko – rocznie lekarze stawiają tę diagnozę mniej więcej 1000 małym i młodym pacjentom. Najczęściej są to właśnie nowotwory układu krwiotwórczego, czyli m.in. białaczki. I wbrew powszechnej opinii, choć choroba nowotworowa w każdym wieku jest niebezpieczna, a leczenie wyniszczające – rokowania w najmłodszej grupie wiekowej nie są złe – ponad 90 proc. pacjentów przeżywa. 

Także większość pacjentów chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną dobrze odpowiada na leczenie konwencjonalne. Problemem są jednak występujące u części z nich „wznowy” – czyli powroty białaczki: czasem drugie i kolejne. Dotyczy to niewielkiej grupy dzieci – ok. 15-20 dzieci rocznie. Prof. Kałwak uważa, że obecnie w praktyce nie ma dla nich lepszych rozwiązań terapeutycznych dających szansę na skuteczne wyleczenie niż metoda CAR-T. 

"Terapia polega na pobraniu od pacjenta za pomocą leukaferezy jego własnych limfocytów. Zamrożone do temperatury minus 196 stopni komórki transportowane są w ciekłym azocie do laboratorium w Stanach Zjednoczonych lub w Szwajcarii. Tam metodami inżynierii genetycznej za pomocą inaktywowanego wektora wirusowego do genomu każdej z tych komórek wprowadzany jest gen kodujący receptor chimeryczny, który uzbraja limfocyty w >>narzędzie<< do zabijania komórek nowotworowych. Następnie tak zmodyfikowane genetycznie komórki wracają zamrożone do nas, gdzie przechowywane są w Banku Komórek Krwiotwórczych w ciekłym azocie. Po chemioterapii przygotowawczej w odpowiednim w momencie rozmrażamy 13-15 mililitrów tych komórek i podajemy je choremu" – tłumaczy onkolog. 

Jeśli terapia zadziała – a szanse określane są na 50-60 proc. – dochodzi do wyleczenia. Terapia CAR-T jest przeznaczona dla najciężej chorych dzieci, wobec których zostały wyczerpane już wszystkie inne możliwości leczenia. 

"Bez tej terapii ich szansa na długotrwałe przeżycie wynosi zero procent; z tą terapią 50-60 proc. Nasza cała szóstka żyje i ma się świetnie, ale proszę pamiętać, że mamy krótki okres obserwacji" – dodaje prof. Kałwak. 

Polski wkład w rozwój terapii

Na świecie długotrwałe efekty terapii CAR-T określane są na 50-55 proc. 

"Wygląda na to, że mamy nieco lepsze wyniki, ale proszę pamiętać, że każdy pacjent jest inny, każdy ośrodek ma inną formę przygotowania procedury. My zastosowaliśmy swoją własną i na razie ona się sprawdza, a nawet jej skuteczność szokuje innych. Kto wie, czy nasz pomysł nie okaże się lepszy, a jeśli tak, dołożymy się do stworzenia nowych standardów stosowania tej terapii zwiększających szansę przeżycia do 60-70 proc." – mówi polski specjalista.

Terapia limfocytami CAR-T została po raz pierwszy przeprowadzona dziewięć lat temu w USA. Pacjentka - Emily Whitehead nadal żyje, choć przed zastosowaniem CAR-T została skierowana na leczenie paliatywne. 

W tym roku naukowcy z wielu polskich klinik otrzymali łącznie ponad 130 mln zł grantów z Agencji Badań Medycznych na badania nad CAR-T. Największe środki otrzymało konsorcjum, na którego czele stoi prof. dr hab. Sebastian Giebel z Instytutu Onkologii w Gliwicach. 

Jak wyjaśnia kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu prof. Tomasz Wróbel, zdobycie grantu ABM umożliwia uruchomienie produkcji akademickich CAR-T na uczelni we Wrocławiu i zastosowanie ich u chorych z agresywnymi chłoniakami i z ostrą białaczką limfoblastyczną. 

"Ponadto planujemy stworzenie platformy technologicznej, która pozwoli na wytwarzanie CAR-T w innych wskazaniach hematologicznych i onkologicznych. Polscy pacjenci mają obecnie bardzo ograniczony dostęp do tej innowacyjnej terapii z racji braku refundacji bardzo wysokich kosztów CAR-T produkowanych przez firmy farmaceutyczne. Badania kliniczne takie jak nasze, umożliwiają chorym dostęp tego rodzaju leczenia" – mówi prof. Wróbel. 

Większość pacjentów tego projektu będzie pochodzić z Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, a część z dziecięcej Kliniki „Przylądek Nadziei”. 

"Planujemy zaoferować najnowocześniejszą technologię dzieciom z grupy bardzo wysokiego ryzyka przy pierwszej wznowie, a więc tym, dla których preparat komercyjny nie jest dostępny ze względu na brak rejestracji" – dodaje onkolog dziecięcy prof. Krzysztof Kałwak.

Obecnej terapia CAR-T może być stosowana nie tylko w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej, ale też chłoniaków złośliwych z komórek B oraz szpiczaka mnogiego.  W przyszłości – zobaczymy.

Dzieje się w polskiej hematoonkologii dziecięcej

Tymczasem zaczyna być realizowany projekt ”Childhood ALL in Poland (cALL-POL) - krajowa harmonizacja diagnostyki i leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci”, którego koordynatorem jest prof. Wojciech Młynarski – Kierownik Kliniki Pediatrii, Onkologii i Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Lekarze i naukowcy z Łodzi będą współpracować w nim z koleżankami i kolegami ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Uniwersytetu Medycznego w Lublinie oraz Instytutu Technik Innowacyjnych EMAG.

Celem projektu jest ułatwienie dostępu do zaawansowanych terapii dla polskich dzieci cierpiących na ostrą białaczkę limfoblastyczną oraz identyfikacja opcji leczniczych przy użyciu zaawansowanej diagnostyki molekularnej całego genomu, dla pacjentów, którzy nie zareagowali na standardową strategię terapeutyczną. Partnerami klinicznymi w projekcie staną się wszystkie polskie ośrodki onkologii pediatrycznej. Konsorcjum cALL-POL zostanie połączone z siecią iBFM, która jest jedną z największych na świecie międzynarodowych sieci badań klinicznych w zakresie białaczek i chłoniaków u dzieci. Wszyscy polscy pacjenci ze świeżo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) będą uczestnikami trzech różnych kontrolowanych badań klinicznych.

Planowane jest zatem włączenie do badania ok. 550-600 dzieci (tyle rocznie diagnoz ALL jest stawianych w Polsce), a średni czas obserwacji wyniesie około 46 miesięcy. Modyfikacja terapii będzie oparta o badanie odpowiedzi na zastosowane leczenie, co będzie prowadzone na pomocą identyfikacji nawet pojedynczych komórek białaczki w szpiku kostnym.

Monika Wysocka, zdrowie.pap.pl